Hạt giống số 1 Alcaraz - người đang tìm cách bảo vệ danh hiệu của mình sau khi vô địch Wimbledon vào tháng 7 - sau đó cho biết, anh hiện thích sân cứng hơn bất kỳ mặt sân nào khác và cũng thích chơi dưới mái nhà Sân vận động Arthur Ashe. Khi tiến vào vòng 8, tay vợt 20 tuổi người Tây Ban Nha trở thành tay vợt trẻ nhất lọt vào 3 trận tứ kết US Open trong kỷ nguyên mở bắt đầu từ năm 1968 và là tay vợt duy nhất ngoài Andre Agassi làm được điều này trước khi bước sang tuổi 21.
Alcaraz tiếp theo đối mặt với hạt giống số 12 - Alexander Zverev (của Đức), người đã vượt qua hạt giống số 6 - Jannik Sinner (của Ý) với tỷ số 6-4, 3-6, 6-2, 4-6, 6-3 trong trận đấu đêm kéo dài 4 giờ 41 phút và kết thúc vào sáng sớm thứ Ba (giờ địa phương). Cuộc đối đầu được đánh giá là "ngang tài ngang sức" và kẻ may mắn hơn là kẻ giành được tâm vé đi tiếp. Tiếc cho Sinner khi anh vẫn giữ được lối đánh thông minh của mình, nhưng Zverev là đáng khâm phục khi đang cho thấy thành quả của những nỗ lực không mệt mỏi để dần lấy lại vị trí trên Bảng xếp hạng sau thời gian vắng bóng vì chấn thương.
Ở các trận đấu khác, hạt giống số 8 - Andrey Rublev (Nga) - đã đánh bại Jack Draper của Anh với tỷ số 6-3, 3-6, 6-3, 6-4 để tiến vào tứ kết giải Quần vợt US Open thứ tư và tứ kết Grand Slam thứ chín trong sự nghiệp. Đối thủ ở tứ kết của Rublev sẽ là hạt giống số 3 và nhà vô địch US Open 2021, Daniil Medvedev của Nga, người đã đánh bại hạt giống số 13 Alex de Minaur của Australia với tỷ số 2-6, 6-4, 6-1, 6-2.
