Marketa Vondrousova, xếp hạng 18 thế giới, đang phải điều trị chấn thương ở tay, trong khi Cameron Norrie, xếp hạng 47, gặp vấn đề về cẳng tay.
Vondrousova, 25 tuổi, đến từ Cộng hòa Séc, đã giành danh hiệu Grand Slam đầu tiên của mình tại Wimbledon năm ngoái và là á quân tại Roland Garros năm 2019. Cô cũng giành được huy chương bạc tại Thế vận hội Tokyo năm 2021. Cô không thi đấu kể từ khi thua ở vòng đầu tiên tại All England Club vào tháng 7, trở thành tay vợt nữ đầu tiên kể từ năm 1994 thua trận mở màn tại Wimbledon một năm sau khi vô địch.
Petra Martic thay thế Vondrousova trong bảng đấu nữ tại New York, trong khi Francisco Comesana thay thế Norrie trong bảng đấu nam ở giải Grand Slam cuối cùng của năm.
Lễ bốc thăm US Open sẽ diễn ra vào 22/8 để chuẩn bị cho lượt trận khai mạc ngày 26/8.