Alexander Zverev dễ dàng đánh bại tay vợt chủ nhà Roberto Bautista Agut với tỷ số 6-2, 6-2, trong khi Aryna Sabalenka giành chiến thắng 6-3, 6-4 trước tay vợt vượt qua vòng loại Anna Blinkova. Zverev, nhà vô địch Madrid các năm 2018 và 2021, chỉ cần 69 phút để kéo dài chuỗi trận thắng lên con số 6. Tay vợt người Đức đã vươn lên vị trí số 2 thế giới sau khi giành chức vô địch Munich tuần trước. Ở vòng 3, Zverev sẽ đối đầu với Alejandro Davidovich Fokina - người giành chiến thắng 6-2, 6-3 trước Nuno Borges ở vòng 2.
Ở các trận đấu khác của nội dung đơn nam, hạt giống số 4 Taylor Fritz của Mỹ - người trở lại sau chấn thương bụng khiến anh phải nghỉ thi đấu kể từ Miami - đã dễ dàng đánh bại Christopher O'Connell của Anh với tỷ số 6-1, 6-4, và Casper Ruud đánh bại Arthur Rinderknech với tỷ số 6-3, 6-4. Tay vợt đồng hương Ben Shelton lội ngược dòng đánh bại Mariano Navone với tỷ số 4-6, 7-6 (5), 6-3. Juan Manuel Cerundolo đánh bại Felix Auger-Aliassime sau 2 séc, trong khi Daniil Medvedev đi tiếp sau khi Laslo Djere rút lui vì chấn thương vai.
Gael Monfils - người vào thứ Tư đã trở thành tay vợt lớn tuổi nhất giành chiến thắng trong lịch sử giải đấu - đã rút lui khỏi cuộc so tài với nhà đương kim vô địch Andrey Rublev vì bị ốm. Holger Rune - người đã đánh bại Carlos Alcaraz trong trận chung kết Barcelona cuối tuần trước - phải bỏ cuộc vì chấn thương đùi khi Flavio Cobolli đang dẫn trước 6-2 trong séc đầu tiên.
Ở nội dung đơn nữ, Sabalenka - nhà vô địch Madrid các năm 2021 và 2023 và là á quân năm 2024 sau Iga Swiatek - đã tận dụng thành công 3 trong số 7 cơ hội giành break để đánh bại Blinkova - tay vợt xếp hạng 76 thế giới. Hạt giống số 1 Sabalenka sẽ đối đầu với hạt giống số 28 Elise Mertens ở vòng 3. Anastasia Potapova gây bất ngờ khi đánh bại hạt giống số 8 Qinwen Zheng, trong khi hạt giống số 15 Amanda Anisimova thua tay vợt đồng hương Peyton Stearns với tỷ số 6-2, 2-6, 7-5. Hạt giống số 6 Jasmine Paolini dễ dàng vượt qua Katie Boulter với tỷ số 6-1, 6-2. Hạt giống số 3 Jessica Pegula lọt vào vòng 3 sau khi đánh bại Eva Lys với tỷ số 6-2, 6-2. Pegula đã vào chung kết Madrid năm 2022, thua Ons Jabeur. Pegula, người đang dẫn đầu WTA Tour với 27 trận thắng, sẽ đối đầu tiếp theo với Moyuka Uchijima, người đã đánh bại Jabeur sau 3 séc.
