Đánh dấu lần thứ 36 toàn thắng ở 2 vòng đấu đầu tiên tại New York, nơi từng 4 lần vô địch, Novak Djokovic đã lội ngược dòng đánh bại Zachary Svajda, tay vợt vượt qua vòng loại người Mỹ hạng 145 thế giới, với tỷ số 6-7 (5), 6-3, 6-3, 6-1. Thi đấu trận mở màn tại sân Arthur Ashe lần đầu tiên kể từ năm 2014, Djokovic đã nâng thành tích của mình lên 54-45 trong các trận đấu Grand Slam sau khi để thua séc đầu tiên, kỷ lục chiến thắng nhiều nhất đối với một tay vợt nam trong Kỷ nguyên Mở (từ năm 1968). Djokovic đã có lần thứ 75 góp mặt ở vòng 3 một giải Grand Slam, phá vỡ kỷ lục của Roger Federer. Anh sẽ tìm kiếm chiến thắng thứ 192 tại một giải Grand Slam trên sân cứng, qua đó vượt qua thành tích của Federer để đứng thứ hai mọi thời đại, chỉ sau Serena Williams (200 trận thắng). Ở vòng 3, Djokovic sẽ đối đầu với Cameron Norrie - tay vợt thuận tay trái người Anh từng vào bán kết Wimbledon 2022. Norrie đã thua Djokovic trong cả 6 lần đối đầu trước đây.
Cũng ở lượt trận vòng 2 US Open, Carlos Alcaraz và Taylor Fritz cùng hàng loạt tay vợt chủ nhà đã giành vé đi tiếp, tạo nên một ngày thi đấu đầy hứng khởi cho người hâm mộ Quần vợt Mỹ. Hạt giống số 2 Alcaraz đã có một chiến thắng "dễ như ăn kẹo" trước Mattia Bellucci, 1 năm sau khi anh bất ngờ bị loại ở chính vòng đấu này. Với mái tóc cạo trọc "bất đắc dĩ" do anh trai tạo kiểu, Alcaraz chỉ mất hơn 1 tiếng rưỡi để đánh bại tay vợt hạng 65 thế giới của Ý với tỷ số 6-1, 6-0, 6-3 ngay tại sân Arthur Ashe. Tay vợt người Tây Ban Nha thể hiện phong độ ấn tượng với tỷ lệ thắng điểm giao bóng 1 lên đến 86% và không phải đối mặt với bất kỳ break point nào. Anh cũng có 32 cú đánh winner, vượt trội so với con số 11 của đối thủ. Bốn game thua là số game ít nhất mà Alcaraz để mất trong một trận đấu Grand Slam hoàn chỉnh.
Hạt giống số 4 Taylor Fritz - á quân US Open năm 2024 - đã phải vượt qua một thử thách khó khăn từ Lloyd Harris để giành vé vào vòng 3. Sau khi để thua séc đầu, Fritz lội ngược dòng với tỷ số 4-6, 7-6 (3), 6-2, 6-4. Cùng với Fritz, hạt giống số 17 Frances Tiafoe cũng tiếp bước vào vòng 3 sau khi đánh bại đồng hương Martin Damm Jr. với tỷ số 6-4, 7-5, 6-7 (8), 7-5. Tiafoe thi đấu hiệu quả, cứu cả 3 break point phải đối mặt và có 13 cú ace. Các tay vợt Mỹ khác cũng có một ngày thi đấu ấn tượng. Kể từ đầu năm 2020, Tiafoe đã có 22 trận thắng tại US Open, chỉ xếp sau Daniil Medvedev. Trận đấu tiếp theo của Fritz là với tay vợt vượt qua vòng loại người Thụy Sĩ Jerome Kym. Trong khi đó, một số tay vợt Mỹ khác lại không may mắn. Marcos Giron để thua Benjamin Bonzi sau khi dẫn trước 2 set, còn Eliot Spizzirri thất bại trước hạt giống số 32 Luciano Darderi.
Ở một số trận đấu đáng chú ý khác, Jiri Lehecka (hạt giống số 20) đánh bại Tomas Martin Etcheverry 3-6, 6-0, 6-2, 6-4. Hạt giống số 21 Tomas Machac vượt qua tài năng trẻ 19 tuổi người Brazil - Joao Fonseca - với tỷ số 7-6 (4), 6-2, 6-3. Casper Ruud (hạt giống số 12), người từng thua Alcaraz ở chung kết US Open 2022, đã bị loại sau trận đấu kéo dài 5 séc với tỷ số 6-4, 3-6, 3-6, 6-4, 7-5 trước Raphael Collignon (hạng 107 thế giới) của Bỉ. Số 18 Alejandro Davidovich Fokina bị đánh bại sau 5 séc bởi Arthur Rinderknech. Jakub Mensik (hạt giống số 16) để thua Ugo Blanchet sau 5 séc với tỷ số 6-7 (2), 7-6 (5), 3-6, 6-4, 7-6 (7).
