Ở trận lượt đi tứ kết Europa League 2021-2022, Barca để Frankfurt mở tỷ số trước. Nhưng chỉ ít phút sau đó họ có bàn thắng gỡ hòa. Trong khoảng 15 phút cuối trận, đội khách được chơi hơn người. Họ đã nỗ lực nhưng không thể ghi thêm bàn thắng. Dù sao thì kết quả hòa 1-1 vẫn giúp Barca chiếm lợi thế trước trận lượt về, bởi họ được chơi trên sân nhà.
Có lợi thế sân nhà ở trận lượt về tứ kết Europa League nhưng Barcelona để thua với tỉ số 2-3. Điều đáng nói, Blaugrana gây thất vọng lớn vì để đổi thủ dẫn trước 3-0 sau các pha lập công của Kostic (cú đúp) và Borré. Nỗ lực của Barca chỉ giúp họ có 2 bàn thắng ở những phút bù giờ nhờ công của Busquets và Depay. Thua 2-3 ở lượt về, Barcelona bị loại với tổng tỉ số 3-4 sau 2 lượt trận (2 đội hoà 1-1 ở lượt đi). Như vậy, đội bóng xứ Catalan không thể kéo dài chuỗi trận bất bại lên con số 16, qua đó dừng bước ở đấu trường họ đặt kì vọng vô địch rất lớn.
Sau khi không vượt qua được vòng bảng Champions League, đội bóng xứ Catalan tiếp tục dừng bước ở Champions League. Sau trận đấu, nói về thất bại của đội nhà ông Xavi cho biết: "Tôi đã mong đợi 70.000 người hâm mộ Barcelona đến đầy sân Camp Nou, nhưng không phải vậy. Sự hiện diện của các cổ động viên đến từ Đức là rất đông đảo và câu lạc bộ đang xem xét lại. Nó trông giống như một trận chung kết thay vì một trận đấu trên sân nhà.
Chúng tôi đã chơi không đúng với trình độ của mình. Barca đã kiểm soát tốt thế trận, nhưng không tạo ra quá nhiều cơ hội rõ ràng. Chúng tôi cũng mắc quá nhiều sai lầm nơi hàng thủ, hết lần này đến lần khác, chúng tôi để mất bóng nguy hiểm và để đối thủ tận dụng thành công”.
Những cố gắng ở những phút cuối trận không thể giúp chúng tôi đi tiếp. Đó là một sự thất vọng lớn, bởi mục tiêu của chúng tôi là vô địch giải đấu này. Đã đến lúc chúng tôi chúc mừng Frankfurt. Họ xứng đáng với điều này. Họ xứng đáng với tấm vé vào bán kết”.
Dừng bước ở Europa League, Barcelona sẽ dồn toàn lực cho cuộc đua top 4 La Liga. Hiện tại, Blaugrana đứng thứ 2 trên Bảng xếp hạng, với 12 điểm kém đội đầu bảng Real Madrid và hơn đội đứng thứ năm Betis 4 điểm.
