Benzema được kỳ vọng sẽ là chủ công của Pháp ở World Cup 2022. Tuy nhiên, chấn thương đùi khiến đương kim Quả Bóng Vàng 2022 phải lỡ hẹn với đại hội bóng đá ở Qatar. Trước trận chung kết, khi mà tình hình lực lượng của Les Bleus khá rối ren, Benzema nhận được lời mời trở lại nhưng anh từ chối. Trước đó, Benzema từ chối cả hai lời mời dự khán trận chung kết World Cup 2022 từ Liên đoàn Bóng đá Pháp (FFF) và Tổng thống Pháp Emmanuel Macron.
Đội tuyển Pháp đã không thể bảo vệ thành công chức vô địch World Cup 2022. Họ để thua 2-4 trước Argentina ở loạt sút luân lưu trong trận chung kết. Chỉ một ngày sau thất bại trước đội bóng Nam Mỹ, đội tuyển Pháp nhận thêm tin buồn. Theo đó, trong ngày sinh nhật thứ 35 của mình (19/12/1987), tiền đạo Karim Benzema đã chính thức tuyên bố từ giã sự nghiệp thi đấu quốc tế cho đội tuyển quốc gia Pháp.
Trên trang Twitter cá nhân, tiền đạo vừa bước sang tuổi 35 viết: “Tôi đã nỗ lực cải thiện và sửa chữa những sai lầm để có được ngày hôm nay. Tôi tự hào về điều đó! Tôi đã viết nên câu chuyện của mình và nó đã đến hồi kết”.
Việc Benzema từ giã tuyển Pháp là một bất ngờ vì anh vẫn đang duy trì phong độ cao và là tiền đạo đẳng cấp nhất mà Les Bleus có. Sau 97 trận và 37 bàn ghi cho màu áo xanh lam, Benzema đã chính thức nói lời từ biệt. Đây là động thái rất kỳ lạ bởi khát khao cống hiến cho Les Bleus của Benzema luôn cháy bỏng suốt cả 5 năm bị loại vì scandal với Valbuena.
Benzema thực tế mới chỉ trở lại tuyển Pháp ở mùa hè năm ngoái, tham dự EURO 2020, sau 6 năm vắng bóng. Tiền đạo của Real Madrid đã không được gọi lên tuyển từ tháng 11/2015 vì liên quan tới scandal tống tiền đồng đội cũ Matthieu Valbuena. "Ngôi sao" của Real Madrid hoàn toàn có thể hướng tới EURO 2024, thời điểm anh 36 tuổi. Trong khi đó, tại World Cup 2022, các cầu thủ lớn tuổi như Messi, Modric hay Giroud đều tỏa sáng, và vẫn tiếp tục gắn bó với đội tuyển quốc gia sau giải đấu này.
Trước đó, Benzema có tên trong đội hình 26 cầu thủ của huấn luyện viên Didier Deschamps cho World Cup 2022 ở Qatar. Nhưng chấn thương đùi đã khiến anh không thể thi đấu, mặc dù Deschamps không gọi người thay thế tiền đạo này. Một vài nguồn tin cho rằng Benzema đã bình phục chấn thương và có thể ra sân trong trận chung kết, nhưng điều đó đã không diễn ra. Thậm chí có tin đồn anh có mâu thuẫn với huấn luyện viên Deschamps, dẫn đến việc không có mặt để theo dõi trận chung kết giữa Les Bleus và Argentina.
